安条克三世(Antiochus III the Great,223-187BC)是个精明能干的统治者(就是他收留了汉尼拔),他一继位就面临着米底亚和帕西斯(伊朗西南部)的反叛,同时帕提亚联合了巴克特里亚,威胁米底亚。安条克三世首先平定了米底亚和帕西斯,在209BC统军东征帕提亚和巴克特里亚(据说有10万步兵2万骑兵)。帕提亚国王阿塔巴努斯一世(211-191BC)重施故技,带领全族大撤退,但安条克三世紧追不放,沿途实行焦土政策。帕提亚人最终认输,上缴供金承认塞琉古的宗主权。
伊朗的土著对帕提亚人进行了顽强的抵抗,即使后来米特拉达特一世采用了前波斯帝国皇帝的尊号-万王之王(King of Kings),表示自己继承了波斯帝国的正统,当地人也没有完全接受帕提亚人的统治。同时为了安抚境内的希腊后裔,米特拉达特时代的钱币上都铸有“Philhellene”字样(意思是希腊人之友)。但无论是希腊人还是波斯人,都讨厌帕提亚人。